Cell Research‖索拉非尼诱发HFSR的机制研究-自主发布-资讯-生物在线

Cell Research‖索拉非尼诱发HFSR的机制研究

作者:山东维真生物科技有限公司 2021-02-01T09:17 (访问量:3990)

索拉非尼 (Sorafenib )是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂,可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶等,具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用,已被批准用于晚期肝细胞癌、晚期肾细胞癌和转移性甲状腺癌患者的治疗。对于大多数患者来说,索拉非尼都是一种可以产生良好疗效的药物,但是索拉非尼所诱发的不良反应——高发生率的手足皮肤反应(hand-foot skin reaction,HFSR)仍限制了其临床应用,多项临床试验报告表明,索拉非尼所致的HFSR的发病率在30%到76%不等。

HFSR以掌和足底角化过度(角质层增厚)为特征,通常是由角质形成细胞的表皮稳态异常引起的,包括过度增殖和过度分化,因而角质形成细胞功能障碍在很大程度上被认为是索拉非尼诱导HFSR的主要原因。但是基于这一概念的干预策略后续被研究者证明是无效的,例如,通过预防性去除过度角化区,使用保湿霜来控制足底的过度角化,给患者更换软鞋或者软鞋垫等方式,这些措施对于严重HFSR患者的缓解作用甚微。所以对于重度的HFSR患者,仍需要减少索拉非尼剂量或中断使用,降低所带来的极大的HFSR副反应。但减少或者中断索拉非尼的使用,不仅会降低癌症治疗效果,甚至会导致癌症的恶化。由于目前对药物引发皮肤毒性的潜在机制知之甚少,因此迫切需要基于索拉非尼诱导HFSR的潜在机制开发出有效的干预措施。



2020年,浙江大学和杭州市第一人民医院研究团队在《Cell Research》(IF=20.507)上联合发表了题为“s-HBEGF/SIRT1 circuit-dictated crosstalk between vascular endothelial cells and keratinocytes mediates sorafenib-induced hand-foot skin reaction that can be reversed by nicotinamide”的研究论文。该研究揭示了血管内皮细胞促进角质形成细胞角质化的机制,并为索拉非尼诱发的HFSR提供了潜在的治疗策略。

本研究中,研究者证实了血管内皮细胞是索拉非尼诱发HFSR的主要细胞靶点,血管内皮细胞释放的可溶性肝素结合表皮生长因子s-HBEGF激活了角质形成细胞上的表皮生长因子受体(epidergrowth factor receptor,EGFR),促进下游JNK2蛋白的磷酸化,进而稳定了角质形成细胞中必不可少的角化诱导剂SIRT1,并最终引起HFSR的发生。此外,研究人员进一步证明了SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转索拉非尼诱发的HFSR。从体内细胞实验到动物实验,再到初步临床研究,研究人员成功应用SIRT1抑制剂烟酰胺显著改善了10余例服用索拉非尼导致HFSR的患者症状,揭示了烟酰胺可能是一种很有前途的抗索拉非尼诱发HFSR的临床治疗方法。

索拉非尼诱发HFSR的机制示意图

点击阅读原文:mp.weixin.qq.com/s

山东维真生物科技有限公司 商家主页

地 址: 高新区港源四路416号

联系人: 展经理

电 话: 400-077-2566

传 真: 0531-88896821

Email:market@wzbio.cn

相关咨询
ADVERTISEMENT