Connectivity map (简称cmap) 为一个基因表达谱数据库，是由Todd Golub与Eric Lander领导的菁英团队，集哈佛、剑桥大学与麻省理工学院等众多优秀研究人员所建构，利用小分子药物处理人类细胞后的基因表现差异，建立一个小分子药物、基因表现与疾病相互关连的生物应用数据库。研究团队认为以基因表达谱为所建立之基因、疾病与药物的关联性，应可协助学者们在药物开发领域上，快速利用基因表达谱的数据比对出与疾病高关联性的药物、推论大部分药物分子的主要化学结构，并能够归纳出药物分子可能作用的机制方向！
cmap 建立方式
该团队的成果发表在国际科学期刊Science1，目前已累积有 1,309 个药物分子，总共有超过 7000笔的基因表达谱资料。每一种药物分子会以不同浓度 (10nm、100nm、1 µM与10µM) 处理在不同的细胞株 (breast、prostate、leukemia 与 melanoma cell line)，并处理不同的时间点 (6与12小时)。基因表达谱数据区分成正向调控基因群与负向调控基因群进行分析，以运算基因图谱的相似程度为主，最后给予分数。分数越接近1代表两者的药物分子为正相关，称作positive或是induce connection；反之，与负向调控基因群的基因图谱相近之药物分子，score则会呈现负值，称作negative或是reverse connection。详细的分数运算方式可参考文献，本期的专文将着重应用方式的介绍与讨论。
案例一：推论药物的主结构与药理作用
该研究团队以天然雌激素受体的配体 (natural estrogen receptor ligand)，17β-estradiol (E2) 处理MCF7细胞株的Microarray数据，验证 cmap 是否能正确输出与雌激素同或类似的药物结果。Microarray的基因表达谱数据需先分成正向调控与负向调控的基因群，此笔数据显著差异的正向调控基因数目有129个，负向调控的基因则是89个。经过cmap的比对之后，E2类的药物均呈现 high positive connectivity scores，包括为人所熟知的大豆异黄酮 (genistein) 也罗列其中 (如图一) 1；在negative connectivity scores当中所呈现出的药物分子，其药理作用也表示与E2所持之药理功能是相反的，例如窗体中fulvestrant类的药物分子，药理功能分类上是属于anti-estrogenic的药物。因此，cmap应可进一步应用在未知药物处理之基因图谱分析，藉此先行推论未知药物的有效主结构或药理作用机转。
案例二：疾病图谱点出新药方向
阿兹海默症是一种大脑逐渐退化的过程，在人口高龄化的国家为重要的社会、健康以及经济危机之一。该研究团队亦进行阿兹海默症 (Alzheimer's disease，AD) 的应用探讨，研究团队将前人发表的AD病人与正常人海马回与大脑皮质组织的基因表现图谱资料，分别筛选出其中 40 与25 个具显著差异的基因，进行 cmap比对。分析结果在 negative connectivity scores 中出现药物分子4,5-dianilinophthalimide (DAPH) (图二)，DAPH在细胞中的药理作用是能够缓解脑组织纤维化后所产生的神经细胞凋亡现象，DAPH的结构类似物有机会成为新药开发应用的重要标的。
案例三：癌症细胞株亦可适用他类疾病
研究团队也验证精神科药物的药理作用图谱可以在非神经细胞中 (例如MCF7) 重现。利用精神科类药物 (图三 A)处理MCF7细胞之后，将基因图谱置入cmap比对，结果呈现这些基因图谱拥有high positive connectivity scores，表示精神科药物处理非神经细胞仍能判读出其药理的特性 (图三B) 。
案例四：中草药应用
香港大学的研究团队，亦利用cmap探讨亚洲妇女时常食用的四物汤与数据库里小分子的关联。研究团队以传统中草药四物汤与雌激素处理人类MCF7之后，将基因表现图谱放入cmap数据库进行分析比对，结果呈现高浓度四物汤雌激素的基因图谱，除了彼此基因图谱相似度高之外，所比对出的正相关药物分子都是属于雌激素类的药物 (图四)，例如Estradiol、Genistein；负相关药物分子则属于雌激素抑制剂，例如：Fulvestrant (乳癌新药) (图五)。
<结论>由上述案例可得知，cmap有助于疾病导向之新药开发，应用于未知药物处理后之基因图谱分析，藉此先行归纳出未知药物的药理作用机转；能够导引出药物的结构类似物，并且进一步成为新药开发应用的重要标的；数据库不会受到细胞株或是组织的特异性影响导致基因图谱过于主观上的偏移。近年来的研究趋势也显示出利用cmap基因表达谱数据库应用在疾病治疗与药物开发的领域上，可提供越来越精确的方向。此外，因中草药的成分组成非常的复杂，引用cmap的精神可帮助中草药厘清主要结构、药理作用 (如香港大学应用cmap对四物汤之研究)。在新药开发的漫长道路上，cmap基因图谱数据库，可成为一个重要的速率跳板。
参考文献：
1. Lamb J, Crawford ED, Peck D, Modell JW, Blat IC, Wrobel MJ, Lerner J, Brunet JP, Subramanian A, Ross KN, Reich M, Hieronymus H, Wei G, Armstrong SA, Haggarty SJ, Clemons PA, Wei R, Carr SA, Lander ES, Golub TR. The ConnectivitiyMap: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science. 2006 Sep 29;313(5795):1929-35.
2. Wen Z, Wang Z, Wang S, Ravula R, Yang L, Xu J, Wang C, Zuo Z, Chow MS, Shi L, Huang Y. Discovery of molecular mechanisms of traditional Chinese medicinal formula Si-Wu-Tang using gene expression microarray and connectivity map. PLoS One. 2011; 28;6(3):e18278.P1-14.