前列腺癌是最为常见的一种男性泌尿系统肿瘤,多发生于50 岁以上的男性。近几年来,由于我 国男性居民生活方式、饮食习惯等方面的改变,该 病的发病率呈上升的趋势。流行病学调查发现,前 列腺癌与多种环境和遗传因素有关:年龄增加、体 内雄激素含量增多、肥胖、大量饮酒或吸烟、家族遗 传史等[1 ] 。 肥胖与多种慢性疾病有关,并且还影响着一些 常见肿瘤的发生和预后,包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等。肥胖不仅增加前列腺癌的发病率和病死 率,还与前列腺癌的侵袭和复发相关[2 ] 。研究发 现,肥胖的前列腺癌患者血清中多种激素浓度也发 生一定的改变,如瘦素,雄激素,胰岛素等。
瘦素(leptin) 是一种相对分子质量为16kD 的 非糖基化蛋白类激素,由肥胖基因编码,主要由白
色脂肪细胞合成分泌。它的主要功能为,通过与下 丘脑的受体结合对机体的食物摄入、能量消耗、脂
肪储存进行中枢性调节。血清瘦素水平与机体总 体脂量相关,并随着体重的下降而减少。越来越多
的证据表明,瘦素不仅参与了能量代谢动态平衡的 调节,还在神经内分泌系统、生殖系统、造血及免疫
系统中发挥着重要的调节作用[3 ] 。肿瘤、创伤、缺 血/ 再灌注损伤、炎症等病理条件下瘦素水平也发 生改变[4 ] 。本文就瘦素在前列腺癌发生中的分子 作用机制及其生物学方面的研究进展进行综述。
1 　肥胖容易诱发前列腺癌
前列腺癌属于来自前列腺泡或导管上皮的恶性肿瘤,主要为腺癌,约占97 %。柱状上皮细胞 癌、移行细胞癌、类癌、未分化癌等仅占3 %。多数 前列腺癌患者通过前列腺穿刺活检可以获得组织 病理学诊断。然而,最初可疑前列腺癌通常由前列 腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原检查后再确
定是否进行前列腺活检[526 ] 。 据美国健康专业研究报道,在有前列腺癌家族 史的人群中,肥胖和前列腺癌发生风险之间存在着 一定的相关性。肥胖与前列腺特异性抗原生成减 少和前列腺扩大相关,并且肥胖的前列腺癌患者肿 瘤的病理特性较差,有较高的复发比率。目前,越 来越多的研究表明,肥胖会影响前列腺癌的发生风 险、检出及预后。 脂肪组织作为能量储存器官和代谢载体,分泌 一系列的细胞因子如瘦素,脂肪连接素等影响着机 体的各方面机能。O Malley 等[7 ] 从生物学观点分
析认为,肥胖通过一些潜在的机制促进前列腺癌的 发生及浸润:性激素浓度的变化、胰岛素样生长因
子及瘦素浓度的增加、饮食中饱和脂肪的摄入增加 等。Gade2Andavolu 等[8 ] 通过对前列腺癌患者及 年龄、性别匹配正常对照组的肥胖基因、血清瘦素 浓度、体重指数等指标分析发现,与正常对照组相
比,前列腺癌患者血清瘦素浓度、体重指数均有升 高,并且存在较高频率的肥胖基因变异。表明瘦素
188 Labeled Immunoassays & Clin Med , J un. 2008 , Vol . 15 ,No. 3 和其他与肥胖相关的因子如雄激素、胰岛素样生长 因子21 等共同作用增加前列腺癌发生的危险性。
2 　瘦素水平的变化与前列腺癌相关
部分临床研究表明,恶性前列腺组织增生和前 列腺癌患者血清瘦素浓度失调。尽管Stocks 等[9 ]
发现较高浓度的瘦素明显降低了前列腺癌的发生 率,但是此结果只适用于60 岁以下的患者。较年 长的患者血清中瘦素浓度出现较大的不均一性。 出现该结果可能是由于他们的样本量较少,且分析
结果时没有考虑到肿瘤分期等原因,出现一定的偏 差性,但仍有学者研究发现在较大体积的前列腺癌
患者血清中瘦素浓度升高。Stat tin 等[10 ] 在排除代 谢异常,雄激素,胰岛素样生长因子21 等相关因素 的干扰后,发现血清瘦素浓度的适度升高即可以使 前列腺癌的发生率明显上升,同时伴随着病情的不 断进展瘦素浓度相应发生特定间隔变化。Hsing 等[11 ] 发现瘦素仅与腰臀比大于0. 87 的前列腺癌患者相关。这些结论的得出可能与前列腺癌分型 分期、环境或者基因多态性、流行病学样本的不同
有关。 作为一个多功能的细胞因子,瘦素通过不同的 信号因子交互调节不同的信号传导通路,在机体组
织多种生理及病理状态中都发挥着重要的调节作 用。比如它在多种肿瘤细胞中高表达。在乳腺癌
患者组中血清瘦素水平明显高于正常对照组和良 性病变组。瘦素与腋窝淋巴结有无转移之间存在
显著性相关关系,并且对判断乳腺癌的病变状态、 鉴别诊断乳腺的良恶性肿瘤具有重要意义。有学
者研究发现瘦素促进癌症发展过程中恶液质的形 成。因此推测瘦素促进前列腺癌的发展,特别是在
晚期前列腺癌发展中起着较为重要的作用,可以作 为前列腺癌一个有参考作用的诊断标志物。
3 　瘦素通过受体信号调控前列腺癌
瘦素与其靶细胞表面特异性的受体相结合发 挥作用。瘦素受体(OB2R) 在体内分布广泛。大脑
脉络丛、下丘脑、肝脏、肾脏及前列腺等组织均发现 有瘦素受体存在。依据胞内信号转导域的不同而 分为长型、短型和可溶型三种。真正具有信号转导 功能的为长型瘦素受体。长型瘦素受体的信号转
导作用主要通过细胞内酪蛋白2信号转导子和转录 激活子(JA K2STA T3) 旁路,激活胞外信号调节激
酶( ERK) 或丝氨酸2苏氨酸蛋白激酶(Akt ) ,引发 胞内级联反应,最终改变核内相关基因的转录来实
现瘦素的调节功能[12 ] 。另外,它也能够通过别的 通路如c2J un 氨基末端激酶(JN K) 旁路发挥作用。 瘦素和瘦素受体的相互作用在诱导前列腺癌 发生及发展中发挥着重要的作用[13 ] 。Shehzad 等, 在前列腺癌组织中发现有大量瘦素受体的存在。 瘦素与其受体结合后,很快激活JA K2STA T3 旁
路。JA K通过与瘦素受体胞内特定区域结合,依 靠受体的变构作用而引起转磷酸作用,从而活化
JA K,使受体酪氨酸残基磷酸化,酪氨酸残基促进 STA T3 结合,随后JA K 磷酸化导致STA T3 的二
聚体的形成,进而诱导ERK磷酸化,最终引起细胞 增生。也有瘦素与其受体结合后可激活JN K 路径
的相关报道[14 ] 。活化的JN K 参与核转录因子激 活蛋白21 (AP21) 二聚体的形成。AP21 通过其特殊 结构亮氨酸拉链与cAMP 反应元件结合,激活相 关因子进入核内,引起核的移位和基因的转录活
化。活化的基因包括早期反应基因c2f os 和c2f un 等,引起细胞过度增生。瘦素还可以通过细胞质中
的磷脂酶A 活化ERK,进而激活丝裂原活化蛋白 级联反应诱导细胞释放细胞色素酶C 及半胱天冬
酶3 、9 ,最终引起细胞凋亡[15 ] 。肿瘤细胞的基本生物学行为表现为细胞的增殖与分化调控的失调。多阶段多基因改变引起的 细胞凋亡机制异常和破坏,使细胞获得永生。细胞
内的各种蛋白质代谢异常表现为细胞的形态学改 变和各种细胞的生物学特征改变。正常组织的细
胞分化为异常的癌细胞,癌细胞的不断分裂增殖便 形成了临床上的肿瘤。瘦素通过其受体信号影响
前列腺细胞的正常生物学行为,诱导使其分化为异 常的癌细胞,从而促使前列腺癌的发生。
4 　瘦素与性激素对前列腺癌的影响
雄激素中的睾酮比率增加是前列腺癌的重要 发病因素。目前国内大多数中晚期前列腺癌患者
采用的均为完全雄激素阻断疗法。该法在最初治 疗阶段较为有效,但是其治疗的最终,肿瘤几乎都
转变为非激素依赖状态,并且发生增生、浸润。对 于非激素依赖状态的前列腺癌一般通过并发症较
少的经皮雌激素疗法治疗[16217 ] 。用雌激素处理的 患者会由于雌激素刺激脂肪细胞促进瘦素水平的 升高;雄激素阻断处理会抑制睾酮分泌进而促进瘦 素合成使血清中瘦素水平提高。而瘦素水平的提
高进而促进雄激素非依赖细胞的增殖。研究发现, 标记免疫分析与临床　2008 年6 月第15 卷第3 期189 伴随着衰老的瘦素浓度升高可能是雄激素浓度降 低的直接影响。但是也有研究发现在小鼠的青春
期,其第二性器官的发育伴随着瘦素水平的增高。 这些表明瘦素可能直接作用于交感神经系统来促
进前列腺癌组织增长,其发生作用并不依赖雄激素 的水平。因此进一步深入研究瘦素与各种激素之
间的相互作用,会在很大程度上促进阐明前列腺癌 细胞的产生机制和制定相关治疗方案。
5 　瘦素促进血管形成对前列腺癌进展的影响
近年来的研究发现,瘦素在血管形成过程中起 着重要的作用,它能通过与血管内皮细胞上的瘦素
受体结合,协同血管内皮生长因子和纤维原生长因 子22 促进新生血管形成。瘦素能增加多种促进血
管形成基因的表达,例如基质金属蛋白酶22 [18219 ] 。 另外,血管内皮细胞存在有瘦素的短型受体,瘦素 与这种受体的结合不仅能使血管内皮细胞聚集,形 成类似血管早期形态管状物,促进新生血管的生
成,而且与血管的增殖密切相关[20221 ] 。脂肪组织产 生的瘦素主要以旁分泌的形式作用于脂肪组织上 皮,增加脂肪酸的氧化,促进血管生成应答等。 血管形成是一个极复杂的病理生理过程,包括
许多的环节。通常认为肿瘤血管形成的过程主要 包括以下几个步骤: ①血管内皮下基底膜溶解及内
皮细胞活化; ②内皮细胞向肿瘤组织迁移; ③内皮 细胞增殖,并形成细胞条索; ④形成新生血管。在
这一过程中包含了肿瘤细胞与正常内皮细胞间、与 细胞外基质的相互作用、相关细胞的参与及大量细
胞因子的调节,使得新生血管得以形成。 在正常的情况下,血管形成是受到严格调控
的,而在前列腺癌组织中这种平衡则完全倾向于血 管形成。癌细胞可以产生大量的包括瘦素在内的
细胞因子刺激血管内皮细胞增殖、迁移及血管形 成。新生血管通过灌注形式为癌细胞生长提供营
养供给,也是癌细胞代谢产物排泄的有效途径,同 时新生的血管也是前列腺癌向远处转移的重要途
径。 Stat tin 等研究认为,在前列腺癌细胞中,瘦素 可能作为一种新的生长因子,促进血管生成,并且
影响到上皮细胞和内皮细胞的增生和迁移。高 TNM 分级及淋巴转移组织中的瘦素浓度明显高 于低TNM 分级及无淋巴转移组织。瘦素可能通 过诱导血管生成及影响内皮细胞迁移而增加肿瘤 的侵蚀能力进而引起前列腺组织损伤。
6 　总结及展望
近年来国内前列腺癌的发病率和病死率正在 逐年增高,所以对它的早期诊断及制定有效的治疗
方案等方面的研究具有十分重要的意义。瘦素在 多种肿瘤细胞中均有表达水平的改变,在肿瘤的早
期和鉴别诊断中起着重要作用,故有可能成为一种 新的诊断恶性肿瘤的辅助标志物[22 ] 。目前瘦素与 前列腺癌的研究处于起步阶段,并且有关瘦素在前 列腺癌发生发展中的具体作用尚有争议。前列腺
癌是一种多步骤、多阶段及多基因参与的疾病,深 入研究瘦素在前列腺癌发生及发展中作用,使之和
其他多种标志物联合检测将会极大的提高前列腺 癌诊断的特异性和敏感性,也是以后的发展趋势。
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